Ретатрутид – как действа тройният агонист за отслабване с над 28% от стартовото тегло?

Ретатрутид е експериментален пептид за отслабване на компанията Eli Lilly. Той действа по механизъм, който е сходен с този на вече познатите у нас инжекции за отслабване – GLP-1 агонисти.

Но с една съществена разлика, че ретатрутид активира едновременно три различни хормонални рецептора, а не един или два [1].

Именно заради това тройно действие, ретатрутид е инкретиновия миметик, който показва най-голямата загуба на тегло, отчитана досега в клинични проучвания с медикаменти за отслабване.

Към 2026-та обаче, ретатрутид НЕ Е ОДОБРЕН за употреба при хора извън клинични проучвания.

Ако смятате, че имате нужда от медикамент за отслабване, консултирайте се с квалифициран лекар, който може да Ви предложи одобрено и безопасно лечение – към 2026-та това са Вегови и Мунджаро.

В тази статия ще разгледаме подробно какво представлява ретатрутид, как е устроена молекулата му и как точно действа в организма.

Какво е Ретатрутид

Ретатрутид е пептид с кодово име LY3437943, синтезиран от Eli Lilly, като първите данни за него са публикувани през 2022 г. [1].

Той принадлежи към групата на инкретиновите миметици. Това са лекарства, които имитират действието на естествени хормони от червата, наречени инкретини.

Досега познатите лекарства от тази група действат по следния начин:

• Семаглутид (Оземпик, Вегови) активира само рецептора за GLP-1.
• Тирзепатид (Мунджаро, Зепбаунд) активира рецепторите за GLP-1 и GIP.

Ретатрутид е една молекула, която едновременно активира рецепторите за GLP-1, GIP и глюкагон (GCG). По тази причина ретатрутид се нарича троен агонист.

Важно е да се знае, че към 2026 г. ретатрутид все още не е одобрен за употреба в нито една държава [2]. Продуктите с надпис „ретатрутид“, които се предлагат онлайн, са нелегални и с неизвестно съдържание.

Как е устроена молекулата на ретатрутид

Ретатрутид е пептид, съставен от 39 аминокиселини. Той е създаден на базата на естествения хормон GIP, като в структурата му са направени няколко целенасочени промени [3],[4]:

• Позиция 2 е заменена с неестествена аминокиселина (Aib). Тя предпазва молекулата от разграждане от ензима DPP-4, който нормално разгражда естествените инкретини за минути.
• Позиции 13 и 20 също са заменени с неестествени аминокиселини. Те засилват действието на молекулата върху GIP и глюкагоновите рецептори.
• Към аминокиселината лизин на позиция 17 е прикачена мастна киселина с 20 въглеродни атома (C20).

Извън тези три модификации, ретатрутид запазва консервирани сегменти, споделени между GIP, GLP-1 и глюкагон (около позиции 4–9, 11, 14, 15, 18, 22, 25), които осигуряват базовото свързване с трите рецептора едновременно.

Мастната киселина позволява на ретатрутид да се свързва обратимо с албумина в кръвта. Албуминът е основният белтък в кръвната плазма и действа като резервоар, от който лекарството се освобождава постепенно.

Благодарение на това ретатрутид има полуживот от около 6 дни [5]. Полуживот е времето, за което концентрацията на лекарството в кръвта спада наполовина. Това позволява ретатрутид да се поставя само веднъж седмично.

Колко силно действа ретатрутид върху всеки рецептор

Ретатрутид не действа еднакво силно върху трите рецептора. Лабораторните изследвания показват, че в сравнение с естествените хормони при човека той е [1], [6]:

• Около 8,9 пъти по-силен от естествения GIP върху GIP рецептора.
• Около 2,5 пъти по-слаб от естествения GLP-1 върху GLP-1 рецептора.
• Около 2,9 пъти по-слаб от естествения глюкагон върху глюкагоновия рецептор.

С други думи, ретатрутид действа най-силно върху GIP рецептора, а действието му върху GLP-1 и глюкагоновия рецептор е балансирано помежду си [1].

Този баланс не е случаен. Глюкагонът повишава кръвната захар, затова прекалено силното му действие би могло да влоши гликемичния контрол. Молекулата е проектирана така, че ефектите на GLP-1 и GIP да компенсират този риск [7], [8], [9].

Как действа ретатрутид в организма

Ретатрутид действа чрез три рецептора, които се намират в различни органи. Ето какво прави всеки от тях.

GLP-1 рецептор (GLP-1R)

GLP-1 рецепторите се намират в панкреаса, стомаха, мозъка, сърцето и други органи. Активирането им води до следните ефекти [10]:

• Повишава отделянето на инсулин, но само когато кръвната захар е висока. Затова рискът от хипогликемия (ниска кръвна захар) е нисък.
• Потиска отделянето на глюкагон от панкреаса.
• Забавя изпразването на стомаха, което удължава чувството за ситост.
• Потиска апетита чрез действие върху центровете за глад и ситост в мозъка.

Ефектът върху мозъка е основният механизъм, чрез който GLP-1 агонистите водят до отслабване. Изследванията показват, че за загубата на тегло са необходими именно GLP-1 рецепторите в централната нервна система, и по-специално определени неврони в хипоталамуса [10].

Специално проучване потвърждава, че и ретатрутид забавя изпразването на стомаха [11]. Това допринася за по-бавното усвояване на въглехидратите след хранене и за по-добрия контрол на кръвната захар.

GLP-1 рецептори има и в сърцето. Изследвания показват, че GLP-1 може директно да ускори сърдечната честота чрез действие върху синусовия възел, който е естественият пейсмейкър на сърцето [12]. Това обяснява защо при всички лекарства от тази група се наблюдава леко ускоряване на пулса.

GIP рецептор (GIPR)

GIP рецепторите се намират в панкреаса, мастната тъкан, мозъка и други органи. Това е рецепторът, върху който ретатрутид действа най-силно.

В панкреаса GIP има роля, сходна с тази на GLP-1. Той засилва отделянето на инсулин, когато кръвната захар е повишена [8].

В мозъка GIP рецепторите участват в контрола на апетита. Проучвания върху животни показват, че активирането на GIP рецепторите в определени мозъчни зони е необходимо, за да се постигне по-голямата загуба на тегло при комбинираното действие върху GIP и GLP-1 рецепторите [13].

Освен това GIP има още един интересен ефект. Той намалява гаденето и повръщането, които са най-честите странични ефекти на GLP-1 агонистите. Изследвания при три вида животни показват, че активирането на GIP рецепторите блокира повръщането, предизвикано от GLP-1 агонисти, без да намалява ефекта им върху апетита и теглото [14]. Смята се, че това се дължи на действието на GIP върху определени неврони в мозъчния ствол, които контролират гаденето [15].

В мастната тъкан GIP подобрява способността на мастните клетки да поемат и съхраняват мазнини. Това на пръв поглед звучи неблагоприятно, но всъщност е полезно. Когато мазнините се съхраняват в подкожната мастна тъкан, те не се натрупват в черния дроб, мускулите и около органите, където са вредни. Това се нарича ектопично натрупване на мазнини и е тясно свързано с инсулиновата резистентност [9].

Лабораторни изследвания върху човешки мастни клетки показват, че дългодействащите GIP агонисти [16]:

• Засилват действието на инсулина и поемането на глюкоза от мастните клетки след хранене.
• Ускоряват изчистването на мазнините от кръвта след хранене.
• Засилват освобождаването на мазнини от мастните клетки на гладно, когато нивата на инсулина са ниски.

Тоест GIP помага на мастната тъкан да работи по-гъвкаво. Тя съхранява енергия след хранене и я освобождава, когато тялото има нужда.

Тирзепатид също действа по-силно върху GIP рецептора, отколкото върху GLP-1 рецептора [17]. Ретатрутид следва същия принцип, но добавя и трети рецептор.

Глюкагонов рецептор (GCGR)

Глюкагоновият рецептор е това, което отличава ретатрутид от семаглутид и тирзепатид.

Глюкагонът е хормон на панкреаса, който има противоположно на инсулина действие. Той се отделя, когато кръвната захар спадне, и кара черния дроб да произвежда и освобождава глюкоза. Така предпазва организма от хипогликемия.

Глюкагоновите рецептори се намират главно в черния дроб и бъбреците, а в по-малка степен и в други тъкани. Освен ефекта върху кръвната захар, глюкагонът [7]:

• Стимулира разграждането на мазнини и тяхното изгаряне в митохондриите на чернодробните клетки.
• Регулира обмяната на аминокиселините в черния дроб.
• Може да намали приема на храна.
• Повишава разхода на енергия, поне при опитни животни.

Интересно е, че лекарствата, които блокират глюкагоновия рецептор, водят до покачване на теглото, увеличаване на мазнините в черния дроб и повишаване на кръвните липиди [7]. Това е косвено доказателство, че активирането на рецептора може да има обратния, благоприятен ефект.

Черният дроб и глюкагонът са свързани в т.нар. ос „черен дроб – алфа клетки“. Алфа клетките на панкреаса отделят глюкагон, а глюкагонът регулира обмяната на глюкоза, аминокиселини и мазнини в черния дроб. При омазнен черен дроб тази връзка се нарушава [18].

Повишава ли глюкагонът изгарянето на калории?

Семаглутид и тирзепатид водят до отслабване главно чрез намаляване на апетита, т.е. чрез по-малък прием на калории. Те почти не влияят на разхода на енергия. Проблемът е, че при отслабване тялото се адаптира и започва да изгаря по-малко калории, което в един момент води до плато [19].

Глюкагонът теоретично може да противодейства на това. При малко проучване с 11 здрави мъже, вливането на глюкагон повишава разхода на енергия с около 15%. Ефектът е бил сходен с този при излагане на студ, но не се дължи на активиране на кафявата мастна тъкан [20].

Проучванията при животни показват, че глюкагонът повишава разхода на енергия чрез ефекти върху черния дроб, бялата и кафявата мастна тъкан [21]. Един от възможните механизми е чрез хормона FGF21, който се отделя от черния дроб и засилва изгарянето на мазнини [19].

При мишки със затлъстяване ретатрутид води до по-голяма загуба на тегло от тирзепатид. Около 30-35% от загубеното тегло се дължи на повишения разход на енергия, а този ефект изчезва, когато глюкагоновият рецептор бъде блокиран [3], [1].

Но, повечето данни за повишения разход на енергия идват от опити с животни, а данните при хора са все още много ограничени [22]. При хората ефектът на глюкагона върху разхода на енергия е по-силен на гладно и отслабва след хранене или при високи нива на инсулин [19]. 

Освен това, в едно по-ново проучване при мишки ретатрутид не е променил значимо разхода на енергия, а загубата на тегло се е дължала главно на по-малкия прием на храна [23].

Засега можем да кажем, че глюкагоновият компонент допринася за по-голямата загуба на тегло, но точният му принос при хората тепърва ще се изяснява.

Глюкагоновият компонент на ретатрутид изглежда има и допълнителен ефект върху кръвните мазнини.

Ретатрутид понижава нивата на белтъка ANGPTL3/8 в кръвта. Този белтък се произвежда от черния дроб и потиска разграждането на триглицеридите. В лабораторни опити с човешки чернодробни клетки ретатрутид намалява отделянето на ANGPTL3/8, но този ефект изчезва, ако глюкагоновият рецептор бъде блокиран. 

Понижението на ANGPTL3/8 при пациентите върви успоредно с понижението на триглицеридите и LDL холестерола [24].

Как трите механизма действат заедно

Смята се, че ретатрутид води до отслабване чрез комбинация от ефекти [1]:

• GLP-1 и GIP намаляват апетита и приема на храна.
• Глюкагонът вероятно повишава разхода на енергия и изгарянето на мазнини, особено в черния дроб.
• GIP намалява гаденето, предизвикано от GLP-1, и подобрява работата на мастната тъкан.
• GLP-1 и GIP противодействат на ефекта на глюкагона върху кръвната захар.

Ето сравнение с по-старите лекарства от групата:

Какво показват проучванията с ретатрутид при хора?

Преди да се стигне до евентуално одобрение от регулаторните органи, всяко ново лекарство преминава през строго регламентирани клинични изпитвания при хора:

• Фаза 1 тества безопасността, поносимостта и фармакокинетиката на медикамента при малък брой участници (десетки доброволци).
• Фаза 2 проверява ефикасността, определя оптималната работна доза и следи за чести странични ефекти при групи от няколкостотин пациенти.
• Фаза 3 представлява мащабни изпитвания с хиляди участници, чиято цел е да потвърдят категорично терапевтичния ефект, да оценят безопасността при продължително приложение и да послужат като документална база за одобрение на лекарството.

При ретатрутид компанията Eli Lilly организира тези заключителни изследвания от трета фаза в две отделни глобални програми.

Програмата TRIUMPH изследва ефектите на пептида върху редукцията на тегло при пациенти със затлъстяване и свързаните с него усложнения, като остеоартрит, сънна апнея и сърдечносъдови заболявания. Програмата TRANSCEND (по-конкретно TRANSCEND-T2D) оценява ефикасността на молекулата за подобряване на кръвната захар и гликемичния контрол при пациенти с диабет тип 2.

Резултатите от завършените до момента проучвания очертават въздействието на медикамента в няколко ключови направления:

Загуба на тегло и затлъстяване

Проучването от фаза 2 включва 338 възрастни със затлъстяване или наднормено тегло, но без диабет. За 48 седмици участниците на доза 12 mg губят средно 24,2% от теглото си, срещу 2,1% при плацебо. Всички участници на дози 8 и 12 mg са отслабнали с поне 5% [25].

В подпроучване при 189 души с диабет тип 2 телесният състав е измерен чрез DXA (специален вид рентгеново сканиране). За 36 седмици мастната маса е намаляла с 26,1% при доза 8 mg и с 23,2% при 12 mg, срещу 4,5% при плацебо. Делът на загубената мускулна (чиста) маса спрямо общата загуба на тегло е бил сходен с този при другите лечения за затлъстяване [29].

Тоест ретатрутид не изглежда да топи мускулите повече от другите методи за отслабване. Въпреки това, силовите тренировки и достатъчният прием на белтъчини остават важни при всяко лечение с такива медикаменти.

Големите проучвания от фаза 3 (програмата TRIUMPH) потвърждават тези резултати:

• TRIUMPH-1 включва 2339 души със затлъстяване без диабет. За 80 седмици участниците на 12 mg губят средно 28,3% от теглото си, срещу 2,2% при плацебо. Близо 45% от тях отслабват с 30% или повече [26].
• TRIUMPH-2 включва 1152 души с диабет тип 2 и затлъстяване. За 80 седмици загубата на тегло е до 20,8%, срещу 4,0% при плацебо [28].
• TRIUMPH-3 включва 1949 души с тежко затлъстяване и сърдечно-съдово заболяване. Загубата на тегло е до 22,6% за 80 седмици [28].
• TRIUMPH-4 включва 445 души със затлъстяване и артроза на коляното. За 68 седмици участниците на 12 mg губят средно 28,7% от теглото си, а болката в коляното намалява с около 74-76% [27].

Резултатите от TRIUMPH засега са обявени от производителя и все още не са публикувани изцяло в рецензирани научни списания. Затова трябва да се приемат с известна доза резерви.

Омазнен черен дроб (MASLD)

Именно тук глюкагоновият компонент изглежда особено полезен, защото глюкагоновите рецептори са главно в черния дроб.

В подпроучване с 98 участници с омазнен черен дроб (над 10% мазнини в черния дроб), ретатрутид в доза 12 mg е намалил мазнините в черния дроб средно с 82,4% само за 24 седмици. При плацебо промяна практически няма. Около 86% от участниците на 12 mg са достигнали нормални нива на мазнини в черния дроб (под 5%) [30].

Намаляването на мазнините в черния дроб е свързано със загубата на тегло, намаляването на коремните мазнини и подобряването на инсулиновата чувствителност [30].

Диабет тип 2

Във фаза 2 проучване с 281 души с диабет тип 2, ретатрутид в доза 12 mg е понижил HbA1c с 2,02% за 24 седмици [31].

Във фаза 3 проучването TRANSCEND-T2D-1 с 537 души с диабет тип 2, ретатрутид е понижил HbA1c с до 1,94% (срещу 0,81% при плацебо) и теглото с до 15,3% за 40 седмици [32]. Това е първото проучване от фаза 3 с ретатрутид, публикувано изцяло в научно списание.

Кръвно налягане и кръвни липиди

Мета-анализ на рандомизираните проучвания показва, че ретатрутид понижава систолното кръвно налягане средно с около 6,8 mmHg, а диастолното с около 2,5 mmHg. Освен това понижава общия холестерол, LDL холестерола и триглицеридите, без да променя HDL холестерола [33].

Странични ефекти, свързани с Ретатрутид

Ретатрутид има странични ефекти дори при контролирани условия, с лекарство с гарантирано качество, бавно покачване на дозата и лекарско наблюдение.

Повечето от тях могат да се обяснят с механизма му на действие.

Стомашно-чревни оплаквания

Те са най-честите странични ефекти и се дължат главно на действието върху GLP-1 рецепторите. Забавеното изпразване на стомаха и ефектът върху мозъчния ствол водят до гадене, повръщане, запек или диария.

В проучването TRIUMPH-1 честотата при доза 12 mg е била [26]:

• Гадене – 42,4% (срещу 14,8% при плацебо)
• Диария – 32,0% (срещу 13,5%)
• Запек – 26,1% (срещу 10,9%)
• Повръщане – 25,3% (срещу 4,8%)

Тези оплаквания зависят от дозата и са предимно леки до умерени. Проучването от фаза 2 показва, че могат частично да се намалят, ако лечението започне с по-ниска доза (2 mg вместо 4 mg) [25].

Заради нежелани реакции лечението е спряно от 11,3% от участниците на 12 mg, срещу 4,9% при плацебо [26].

Ускорен пулс

Ретатрутид води до дозозависимо ускоряване на сърдечната честота. Ефектът достига максимум около 24-тата седмица и след това намалява [25]. Подобен ефект се наблюдава и при семаглутид и тирзепатид и вероятно се дължи на директното действие на GLP-1 върху сърцето [12].

Дизестезия

Дизестезията е неприятно или променено усещане по кожата, като изтръпване, парене или болезненост при допир. В TRIUMPH-1 тя е съобщена при около 12% от участниците на 9 и 12 mg, срещу под 1% при плацебо [26]. Оплакванията са предимно леки до умерени и повечето отшумяват по време на лечението.

Този страничен ефект не е характерен за по-старите лекарства от групата, а механизмът му все още не е изяснен.

Панкреас и черен дроб

Във фаза 2 при най-високата доза се съобщава за един случай на панкреатит и няколко безсимптомни повишения на панкреатичните ензими, както и отделни чернодробни нежелани събития [25]. 

Броят е малък и не позволява изводи, но това са потенциални странични ефекти които предстои да бъдат изследвани допълнително.

Как се дозира ретатрутид в клиничните проучвания

Ретатрутид се поставя веднъж седмично като подкожна инжекция. Във фаза 3 проучванията лечението започва с 2 mg седмично, а дозата се повишава постепенно на всеки 4 седмици, през следните стъпки 2 mg → 4 mg → 6 mg → 9 mg → 12 mg [28].

Постепенното покачване на дозата дава време на организма да свикне и намалява стомашно-чревните странични ефекти.

Тази схема се прилага единствено в клинични проучвания под лекарско наблюдение. Тя не е препоръка за самостоятелна употреба.

Одобрен ли е Ретатрутид

Към септември 2026 г. ретатрутид НЕ Е ОДОБРЕН за употреба от нито една регулаторна агенция в света [2].

Eli Lilly планира да подаде заявление за одобрение до FDA в САЩ през първото тримесечие на 2027 г. [28]. За Европейския съюз и България все още няма конкретни срокове.

Ретатрутид не може законно да се продава на пациенти. Въпреки това онлайн се предлагат множество продукти с това име, често с надпис „само за изследователски цели“. 

Eli Lilly съобщава за над 14 000 сайта, реклами и обяви, които незаконно предлагат ретатрутид в повече от 100 държави [2].

Подобни продукти са с неизвестен произход и състав. Не може да се гарантира, че съдържат ретатрутид, в каква доза и дали са стерилни. Употребата им крие сериозни рискове за здравето.

Мнения за ретатрутид – Ефективен и безопасен ли е според лекар – специалист

Ретатрутид е първият троен агонист, който активира едновременно GLP-1, GIP и глюкагоновите рецептори. 

GLP-1 и GIP намаляват апетита и подобряват контрола на кръвната захар, а глюкагонът вероятно добавя по-голям разход на енергия и изразено намаляване на мазнините в черния дроб.

Резултатите от проучванията досега са впечатляващи. По отношение на страничните ефекти, изглежда че ретатрутид има същите рискове, но някои от тях са с малко по-висока честота.

Все пак ретатрутид все още е експериментално лекарство, а безопасността му при дългосрочна употреба тепърва ще се оценява.

Към 2026-та, ретатрутид НЕ Е ОДОБРЕН за употреба при хора.

Пациентите, които имат нужда от медикаментозна подкрепа за отслабване, е най-добре да се насочат към вече одобрените лекарства като Вегови и Мунджаро, след консултация с лекар.

– д-р Димитър Маринов, д.м., лекар, специалист по хранене и диететика

Ако Ви е харесала статията, моля последвайте ме и в социалните мрежи: