Първото по рода си хапче за отслабване съдържащо GLP-1 агониста орфорглипрон

Orforglipron (орфорглипрон) е медикамент, който е одобрен в САЩ като хапче за отслабване.

Той работи чрез активиране на GLP-1 рецептора, подобно на познатите медикаменти съдържащи семаглутид и тирзепатид.

Но за разлика от тях той има уникална, непептидна стриктура, което позволява много по-добра бионаличност, така че да се взема по всяко време на деня, без значение от прима на храна или вода.

В тази статия ще разкрием какво казва науката за Орфорглипрон:

• Колко е ефективен Орфорглипрон 
• Безопасен ли е Орфорглипрон 
• Как се дозира Орфорглипрон 

Важно е да се отбележи, че Орфорглипрон е достъпен единствено по лекарско предписание и е подходящ само за хора със значително наднормено тегло и заболявания свързани с това. 

Към момента не е достъпен в Европа и се очаква регулаторно решение от ЕАЛ (Европейска Агенция по Лекарствата) за Европейския пазар. 

Какво Представлява Хапчето за Отслабване Орфорглипрон?

Орфорглипрон е синтетична малка молекула, разработена първоначално от японската фармацевтична компания Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. (под кода OWL833), а впоследствие лицензирана от американската Eli Lilly & Co. през 2018 г. [1],[2].

За разлика от тирзепатид и семаглутид, които са пептиди и се поставят чрез подкожни инжекции, орфорглипрон е непептидна малка молекула, която се приема под формата на ежедневна таблетка.

Активната съставка орфорглипрон е изградена около ригидна, полициклична хетероароматична структура, включваща множество ароматни и азотсъдържащи пръстени. 

Тази структура му позволява да бъде напълно устойчив на стомашната киселина и на ензими като дипептидил-пептидаза 4 (DPP-4), което му осигурява следните характеристики:

• висока орална бионаличност от около 77–79% [3],[4].
• полуживотът му е приблизително 29–49 часа [4].[5].
• поддържа ефективна концентрация в кръвта в рамките на 24 часа и позволява прием веднъж на ден.

За сравнение, пероралният семаглутид (Рибелсус условия при прием – на гладно с минимално количество вода.

Орфорглипрон може да се приема по всяко време на деня, без ограничения относно храна или вода – удобство, което значително го отличава от пероралния семаглутид.

Механизъм на Орфорглипрон

Орфорглипрон активира GLP-1 рецептора, но по фундаментално различен начин от пептидните GLP-1 агонисти. 

Докато ендогенният GLP-1 и пептидни аналози като семаглутид се свързват с ортостеричното (основното) свързващо място на рецептора, орфорглипрон действа като алостеричен агонист и се свързва се с трансмембранен джоб [1],[4].

Този уникален начин на свързване стабилизира активна конформация на рецептора и предизвиква преференциална активация на Gs-протеин сигнализацията (и съответно натрупване на cAMP), като същевременно демонстрира минимално ангажиране на β-арестин пътя. 

По-просто казано, орфорглипрон активира GLP-1 рецептора по начин, който максимизира метаболитната ефективност, без да предизвиква рецепторна интернализация (привикване) [1],[6].

Активирането на GLP-1 рецептора от орфорглипрон води до:

• Стимулиране на глюкозо-зависимата инсулинова секреция от β-клетките на панкреаса, подпомагайки контрола на кръвната захар по глюкозо-зависим път, без риск от хипогликемия.
• Потискане на секрецията на глюкагон от α-клетките, намалявайки продукцията на глюкоза от черния дроб.
• Забавяне на стомашното изпразване, което намалява постпрандиалните пикове на кръвната захар.
• Потискане на центровете в мозъка, регулиращи апетита, и намаляване на желанието за храна.

Предклиничните фармакологични проучвания демонстрират, че ефективността на перорално приложения орфорглипрон е сравнима с тази на инжекционните GLP-1 агонисти като екзенатид и семаглутид при модели на диабет и затлъстяване [1],[6].

Друго важно предимство на орфорглипрон като непептидна молекула е липсата на имуногенност – за разлика от пептидните GLP-1 агонисти, които могат да предизвикат образуването на антилекарствени антитела, орфорглипрон не провокира имунен отговор [4].

За Какво е Одобрен Орфорглипрон?

Предвид че Eli Lilly е американска компания, първите изследвания на медикамента се извършват именно в САЩ. След серия от клинични изпитвания, включително множество изпитвания във фаза 2 и фаза 3, Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) одобрява медикамента за затлъстяване.

По-конкретно, Eli Lilly изследва няколко приложения за орфорглипрон в следния хронологичен ред:

• 2018 г. – Eli Lilly лицензира орфорглипрон от Chugai Pharmaceutical. Предклиничните данни за молекулата са публикувани съвместно [1].
• 2023 г. – Публикувани са фаза 2 резултати в The New England Journal of Medicine (за затлъстяване) и The Lancet (за тип 2 диабет), демонстриращи значително отслабване до −14,7% и намаление на HbA1c до −2,1% [7],[8].
• 2023 г. – Стартират фаза 3 програмите ATTAIN (за затлъстяване) и ACHIEVE (за тип 2 диабет).
• 2025 г. Публикувани са резултатите от ACHIEVE-1, обявени са положителни резултати от ACHIEVE-3, ATTAIN-1, ATTAIN-2 и ATTAIN-MAINTAIN [9],[10],[11],[12].
• Април 2026 г. – Чрез програмата за национален приоритет FDA одобрява орфорглипрон за лечение на затлъстяване при възрастни с ИТМ ≥ 30 кг/м² или ≥ 27 кг/м² с поне едно придружаващо заболяване, свързано с теглото [2],[13].

Към момента Орфорглипрон е одобрен от FDA само за управление на теглото. 

Одобрение за тип 2 диабет се очаква при приключване на програмата ACHIEVE. Очакват се и регулаторни решения от ЕАЛ и други регулаторни органи по света.

Освен за затлъстяване и диабет, орфорглипрон се проучва и при обструктивна сънна апнея, хипертония, остеоартрит на коляното, стресова уринарна инконтиненция, както и за сърдечно-съдови и бъбречни проблеми [2].

Колко Ефективни са Хапчетата за Отслабване Орфорглипрон?

Ефективността на Орфорглипрон за отслабване е изследвана подробно в програмата ATTAIN – серия от фаза 3 проучвания, включващи над 4500 участници с наднормено тегло или затлъстяване.

Основен показател за сравнение е процентът от началното тегло, който пациентите свалят по време на терапията. По-долу ще разгледаме ключовите проучвания:

ATTAIN-1

ATTAIN-1 е основното проучване, въз основа на което FDA одобрява Орфорглипрон. То включва 3127 участници със затлъстяване или наднормено тегло (без диабет) и продължава 72 седмици [14].

Резултатите включващ всички участници са:

• 6 мг/ден – средна загуба на тегло −7,5% (−7,8 кг)
• 12 мг/ден – средна загуба на тегло −8,4% (−8,6 кг)
• 36 мг/ден – средна загуба на тегло −11,2% (−11,3 кг)
• Плацебо – −2,1% (−2,4 кг)

При участниците, които са останали на терапията за цялото проучване, загубата на тегло при 36 мг/ден достига −12,4% (−12,4 кг). Впечатляващо е, че 59,6% от пациентите на 36 мг губят поне 10% от теглото си, а 39,6% – поне 15%.

Освен загуба на тегло, Орфорглипрон значително подобрява и маркерите за сърдечно-съдов риск, включително обиколка на талията, non-HDL холестерол, триглицериди и систолно кръвно налягане при всички дози. 

Най-високата доза намалява индикаторите на възпаление, като например високочувствителния С-реактивен протеин (hsCRP) с 47,7% [14].

ATTAIN-2

ATTAIN-2 оценява ефективността на Орфорглипрон при 1613 участници с наднормено тегло/затлъстяване и тип 2 диабет за 72 седмици [10].

Резултати са следните:

• 6 мг/ден – средна загуба на тегло −5,1%
• 12 мг/ден – средна загуба на тегло −7,0%
• 36 мг/ден – средна загуба на тегло −9,6%
• Плацебо – −2,5%

При 36 мг, 45,6% от участниците губят поне 10% от теглото си (в сравнение с 9,0% при плацебо). Всички дози значително подобряват и гликемичния контрол (HbA1c), кръвното налягане и липидния профил.

ATTAIN-MAINTAIN

Най-новото проучване от програмата оценява дали преминаване от инжекционни GLP-1 към орален Орфорглипрон може да поддържи постигнатата загуба на тегло [12].

376 участници, които преди това са завършили проучването SURMOUNT-5 на инжекционни тирзепатид и семаглутид, са рандомизирани към орфорглипрон или плацебо за 52 седмици.

Резултатите показват, че участниците, преминали от семаглутид към орфорглипрон, запазват почти цялата загуба на тегло, като връщат средно само 0,9 кг. 

Тези, преминали от Зепбаунд към орфорглипрон, връщат средно 5,0 кг. За сравнение, плацебо групите връщат средно 9,1–9,4 кг за 24 седмици.

Това проучване е от голямо клинично значение, тъй като демонстрира възможност за дългосрочна поддържаща терапия с по-удобна орална форма след постигане на таргетно тегло с инжекции.

Как се Сравнява Орфорглипрон с Други Хапчета за Отслабване и GLP-1 Медикаменти?

Макар да няма директно сравнително проучване между Орфорглипрон и инжекционните семаглутид и тирзепатид за отслабване, данните от различните клинични програми позволяват следното ориентировъчно сравнение:

• Тирзепатид 15 мг/седм. – средна загуба на тегло около −20,9% за 72 седмици (SURMOUNT-1) [15]
• Семаглутид 2,4 мг/седм. – средна загуба на тегло около −13,7% за 72 седмици (SURMOUNT-5) [16]
• Орфорглипрон 36 мг/ден – средна загуба на тегло около −11,2% за 72 седмици (ATTAIN-1) [14].
• Перорален семаглутид 25 мг/ден – средна загуба на тегло около −13,6% за 64 седмици (OASIS-4)

Както се вижда, Орфорглипрон предлага по-скромна загуба на тегло в сравнение с инжекционните форми. 

Въпреки това, удобството на ежедневна таблетка без ограничения относно храна и вода, както и липсата на необходимост от инжекции, може да бъде важно предимство за някои пациенти.

Колко е Ефективен Орфорглипрон при Диабет?

Орфорглипрон демонстрира значителна ефективност и при хора с тип 2 диабет. Тези данни са получени от клиничната програма ACHIEVE, включваща над 6000 участници в пет фаза 3 проучвания.

ACHIEVE-1

ACHIEVE-1 е фаза 3 проучване, публикувано в NEJM, включва 559 участника с ранен тип 2 диабет (контролиран само с диета и упражнения) за 40 седмици [9].

Резултати:

• HbA1c намаление: −1,24% (3 мг), −1,47% (12 мг) и −1,48% (36 мг) спрямо −0,41% при плацебо.
• Средният HbA1c на 40-та седмица е 6,5–6,7% при орфорглипрон.
• 68–73% от пациентите постигат HbA1c < 7,0% (спрямо 33% при плацебо).
• Загуба на тегло: −4,5% (3 мг), −5,8% (12 мг) и −7,6% (36 мг) спрямо −1,7% при плацебо.
• Не са регистрирани епизоди на сериозна хипогликемия.

ACHIEVE-3 – Сравнение между хапчетата за отслабване Семаглутид и Орфорглипрон

Първото директно сравнително проучване между два орални GLP-1 агониста – хапчетата за отслабване съдържащи семаглутид и орфорглипрон, публикувано в The Lancet през 2026 г., включва 1698 участника с тип 2 диабет, лекувани с метформин [11].

Резултати след 52 седмици:

• HbA1c намаление: −1,71% (орфорглипрон 12 мг), −1,91% (орфорглипрон 36 мг) спрямо −1,23% (перорален семаглутид 7 мг) и −1,47% (перорален семаглутид 14 мг).
• Загуба на тегло: −6,7% / −14,6 lbs (орфорглипрон 12 мг), −9,2% / −19,7 lbs (орфорглипрон 36 мг) спрямо −3,7% / −7,9 lbs (семаглутид 7 мг) и −5,3% / −11,0 lbs (семаглутид 14 мг).

При най-високата доза, орфорглипрон демонстрира 73,6% по-голямо относително отслабване спрямо перорален семаглутид 14 мг (Рибелсус). 

Освен това, всички дози на орфорглипрон подобряват и сърдечно-съдовите рискови фактори, включително систолично кръвно налягане, триглицериди и холестерол.

Какви Други Ползи има Орфорглипрон?

Освен за отслабване, орфорглипрон демонстрира значителни положителни ефекти върху маркерите за сърдечно-съдов риск.

Проучвателен анализ на данните от фаза 2 програмата, публикуван в Cardiovascular Diabetology, оценява ефекта на орфорглипрон върху множество сърдечно-съдови биомаркери при участници с тип 2 диабет и/или наднормено тегло [17].

Установени са статистически значими подобрения в:

• Систолично кръвно налягане: намаление с −7 до −9 mmHg
• LDL холестерол: намаление до −17%
• Триглицериди: намаление до −20%
• Аполипопротеин B и аполипопротеин C3: значимо намаление
• Високочувствителен С-реактивен протеин (hsCRP): намаление с 26–42%

Намаленията на hsCRP са от магнитуд, исторически асоцииран със сърдечно-съдови ползи в проучвания на инжекционни GLP-1 агонисти. В проучването ATTAIN-1, при 36 мг hsCRP намалява с 47,7% [14].

Едно предупреждение е, че орфорглипрон повишава сърдечната честота с около 3–7 удара/мин, което е характерно за GLP-1 класа и трябва да бъде наблюдавано [11],[17].

Мета-анализ от 2026 г. обобщава данните от четири големи проучвания и потвърждава, че орфорглипрон осигурява последователни и значими подобрения в целия спектър от рискови фактори за атеросклеротично сърдечно-съдово заболяване [18].

Как се Дозира Орфорглипрон за Отслабване?

На базата на данните от програмите ATTAIN и ACHIEVE, както и одобрението от FDA, към момента има ясни препоръки за дозиране на Орфорглипрон [2],[5].

Орфорглипрон е ефективен при перорален прием (таблетка за отслабване), веднъж на ден, по всяко време на деня. Няма ограничения относно приема на храна или вода – може да се пие с или без храна.

Но както вече бе споменато, в клиничните проучвания, дозите са тествани като капсули за отслабване в количества до 36 мг. 

Според Eli Lilly & Co. дозите на капсулите за отслабване отговарят на различни дози, когато формата е таблетна.

Орфорглипрон е наличен като таблетки за отслабване в следните дози: 0,8 мг, 2,5 мг, 5,5 мг, 9 мг, 14,5 мг и 17,2 мг. Те отговарят на следните дози в капсули 1мг, 3мг, 6мг, 12мг, 24мг и 36мг.

FDA одобрява медикамента именно под формата на таблетки с еквивалентни дози до 17,2 мг, които осигуряват същите концентрации на медикамента в тялото [19].

Схемата на дозиране предвижда постепенно покачване на дозата на всеки 4 седмици, за да се минимизират стомашно-чревните странични ефекти:

По-конкретно, еквивалентността е следната:

• 0.8 мг/ден за 4 седмици
• 2.5 мг/ден (5–8 седм.)
• 5,5 мг/ден (9–12 седм.)
• 9 мг/ден (13–16 седм.)
• 14.5 мг/ден (17–20 седм.)
• 17.2 мг/ден (след 21-ва седм.)

Не е задължително дозата да се повишава всеки 4 седмици, ако текущата доза е ефективна. Но е важно да не се повишава дозата преди да са приети поне 4 седмици на текущата стъпка.

Рискове и Странични Ефекти на Орфорглипрон

Орфорглипрон е изследван в множество клинични проучвания от фаза 2 и фаза 3, които оценяват и потенциалните странични ефекти.

Мета-анализ от 2024 г., обхващащ данните от рандомизирани контролирани проучвания, обобщава профила на безопасност на препарата [20].

Най-честите странични ефекти са стомашно-чревни и обикновено са леки до умерени по тежест, като се проявяват предимно по време на периода на покачване на дозата. По данни от ATTAIN-1 при доза 36 мг [14]:

• Гадене – 33,7% (срещу 10,4% при плацебо)
• Запек – 25,4% (срещу 9,3% при плацебо)
• Диария – 23,1% (срещу 9,6% при плацебо)
• Повръщане – 24,0% (срещу 3,5% при плацебо)
• Нарушено храносмилане – 14,1% (срещу 5,0% при плацебо)

Прекратяване на терапията поради странични ефекти е наблюдавано при:

• 5,1% (6 мг), 7,7% (12 мг) и 10,3% (36 мг) от участниците при Орфорглипрон
• 2,6% при плацебо

Безопасен ли е Орфорглипрон?

Най-честите нежелани реакции, свързани с употребата на Орфорглипрон, засягат стомашно-чревния тракт и храносмилането, което е типично за лекарства, активиращи GLP-1 рецепторите. 

Основната причина за тези ефекти е активирането на рецептори в мозъка свързани с гаденето, както и временно забавяне на стомашното изпразване, което се наблюдава в началото на терапията и при повишаване на дозата. 

По тази причина, гадене може да се наблюдава преди всичко след нахранване. Тъй като това забавяне е преходно, и страничните ефекти обикновено са временни.

Важно е да се отбележи, че в клиничните проучвания не е установен хепатотоксичен сигнал – което е от особено значение за малка молекула, тъй като те обикновено се метаболизират в черния дроб [2],[19].

Сериозни странични ефекти може включват твърде рязко отслабване (и съотертно рядко панкреатит), алергични реакции и промени в зрението при хора с диабет.

Както при другите GLP-1 агонисти, в предклинични проучвания при гризачи е наблюдаван повишен риск от тумори на щитовидната жлеза (С-клетъчни тумори). 

По тази причина Орфорглипрон е противопоказан при хора с лична или фамилна анамнеза за медуларен карцином на щитовидната жлеза (MTC) или при синдром на множествена ендокринна неоплазия тип 2 (MEN 2) [2].

Сериозен и често подценяван риск е загубата на мускулна маса, която е пряк резултат от потиснатия апетит. 

Този проблем може да бъде предотвратен чрез комбиниране на медикаментозната терапия с адекватен хранителен режим, богат на протеини, и най-вече тренировки с тежести.

Как да Съхраняваме Орфорглипрон?

Орфорглипрон е перорално лекарство за ежедневен прием, което се предлага само по лекарско предписание под формата на филмирани таблетки.

Едно от значителните удобства на Орфорглипрон е, че той може да се съхранява при стайна температура – не се нуждае от хладилник [2].

Това е съществено предимство в сравнение с инжекционните GLP-1 агонисти като тирзепатид и семаглутид, които изискват хладилно съхранение и внимателно отношение при транспортиране.

Съхранявайте таблетките в оригиналната опаковка, на сухо и защитено от светлина място, при стайна температура.

Каква е Разликата Между Орфорглипрон и Тирзепатид?

Орфорглипрон и тирзепатид са произведени от една и съща компания (Eli Lilly), но се различават значително:

Тирзепатид е по-ефективен за отслабване благодарение на двойната GLP-1/GIP активация, но орфорглипрон предлага уникалното удобство на перорален прием без инжекции.

Спрямо други хапчета за отслабване, медикамента няма и ограничения за храна или вода и е без нужда от хладилно съхранение.

Мнения за Орфорглипрон от лекар:

„Орфорглипрон отстъпва като ефективност за отслабване от вече утвърдените медикаменти съдържащи семаглутид и тирзепатид. 

Но за разлика от тях, медикаментът е достъпен в орална форма и може да бъде приеман по всяко време от деня, независомо от прием на храна и вода.

Това дава удобсто, което не се предлага от нито едно друго хапче за отслабване.

Страничните ефекти на медикамента са абсолютно сравними с тези на семаглутид и тирзепатид, и могат да бъдат почти напълно избегнати, когато терапията се провежда под наблюдение от опитен лекар.“

– д-р Димитър Маринов, д.м., лекар, специалист по хранене и диететика

Ако Ви е харесала статията, моля последвайте ме и в социалните мрежи: